Wydanie 2/2002

Stara idea leczenia retinopatii cukrzycowej w nowej formie. Farmakologiczna ablacja przysadki

Piotr Jurowski, Roman Goś

Klinika Okulistyczna Instytutu Chirurgii Wojskowej Akademii Medycznej w Łodzi Kierownik: prof. dr hab. med. Roman Goś



Niemal pół wieku temu wydawało się, że śródmiąższowa radiacyjna ablacja przysadki stanowić będzie przełom w leczeniu zaawansowanych postaci retinopatii cukrzycowej. Ta forma brachyterapii, stosowana przede wszystkim w leczeniu akromegalii, polegała na wprowadzeniu izotopów promieniotwórczych, głównie złota (Au 198) i itru (Y 90), w bezpośrednią bliskość przysadki mózgowej (14,31). Choć chirurgiczne usunięcie przysadki mózgowej (hypophysectomia) lub konwencjonalne metody radioterapii (teleterapia) były w tamtych czasach głównym sposobem leczenia zmian rozrostowych przysadki mózgowej, śródmiąższową ablację radiacyjną wykorzystywano w tych przypadkach, w których nie uzyskiwano oczekiwanego efektu klinicznego (33). W kolejnych latach rozszerzano wskazania do śródmiąższowej ablacji przysadki. Zaczęto ją stosować jako terapię wspomagającą w leczeniu raka gruczołu piersiowego i prostaty (19,20). Implantacji materiału promieniotwórczego dokonywano poprzez zatokę klinową (8). Po latach burzliwego rozwoju technika radiacyjnej ablacji przysadki została zaniechana. Przyczyną była zarówno niska skuteczność kliniczna tej metody (30%), jak i duża częstość występowania ciężkich powikłań pooperacyjnych pod postacią upływu płynu mózgowo-rdzeniowego, uszkodzenia nerwów czaszkowych lub ciężkiej niedoczynności przysadki (39). Mimo to stosowanie radiacyjnej ablacji przysadki u chorych z akromegalią i towarzyszącą cukrzycą pozwoliło na poczynienie zdumiewających spostrzeżeń. Obserwowano w tych przypadkach zahamowanie lub regresję zmian retinopatii cukrzycowej (31). Ze względu na burzliwy rozwój laseroterapii dalsze badania nad tym problemem odłożono na długi okres. Poczynione w owym czasie spostrzeżenia stanowią obecnie inspirację do prowadzenia badań nad rolą hormonu wzrostu w etiopatogenezie retinopatii cukrzycowej.

Fizjologiczna rola hormonu wzrostu, somatomedyn i somatostatyn
W roku 1939 Freud i wsp. przedstawili po raz pierwszy wpływ zastosowanego ekstraktu przysadkowego na wzrost nasad kości, a Kinsell i wsp. w 1947 roku potwierdzili obecność podobnego czynnika wzrostu kości w surowicy chorych na akromegalię (15). Jednak dopiero w roku 1957 udało się wyizolować hormon wzrostu i potwierdzić jego związek z powstaniem akromegalii (34). Do niedawna sądzono, że GH działa tylko do okresu dojrzewania i jego funkcja stopniowo zanika pod wpływem hormonów gonadowych (23). Pogląd ten ma już historyczne znaczenie. Udowodniono bowiem, że wydzielanie GH utrzymuje się w ciągu całego życia, również w wieku podeszłym. Nie ulega jednak wątpliwości, że biologiczne skutki działania GH są szczególnie widoczne u dzieci i młodzieży. Badania doświadczalne na zwierzętach pozbawionych chirurgicznie przysadki przekonały jednak o obecności jeszcze jednej substancji występującej w surowicy krwi, która umożliwia wbudowywanie znakowanych siarczanów do nasad kości (9). Czynnik ten, nazwany somatomedyną-C lub insulinopodobnym czynnikiem wzrostu-I (IGF-I), jest elementem pośredniczącym we wzroście kośćca (16). Wraz z identyfikacją hormonu wzrostu stało się jasne, że nadrzędną rolę w regulacji jego wydzielania pełni podwzgórze. Oba te gruczoły wydzielania wewnętrznego stanowią wzajemnie regulującą się oś podwzgórzowo-przysadkową. W 1964 roku badania prowadzone przez Deubena i wsp. wykazały niezbicie, że ekstrakt uzyskany z podwzgórza stymuluje uwalnianie hormonu wzrostu z przysadki (11). Nazwano go czynnikiem uwalniającym hormon wzrostu (GHRF) - growth hormon releasing factor lub somatomedyną. Dalsze prace doprowadziły wkrótce do opisania także podwzgórzowego czynnika hamującego uwalnianie czynnika wzrostu przysadki (GIH growth hormon inhibiting hormon). Nadano mu nazwę somatostatyna (SST) (5).
Naturalna somatostatyna (SST) jest cyklicznym peptydem zawierającym 14 lub 28 aminokwasów. Co ciekawe, biologiczne działanie obu form somatostatyn jest identyczne. Odkrycie somatostatyny miało istotne implikacje terapeutyczne (28). SST jako neuroprzekaźnik w ośrodkowym układzie nerwowym hamuje wydzielanie niektórych neurohormonów, między innymi przysadkowego czynnika wzrostu i TSH (Tyroid-stymulating hormon). Działanie somatostatyny nie ogranicza się tylko do sterowania jedną z funkcji przysadki. Aktywność hormonu jest wielokierunkowa, zależna od obszaru, w którym jest wydzielana. SST reguluje niektóre naturalnie przebiegające procesy fizjologiczne w narządach człowieka na drodze autokrynnej, parakrynnej i/ lub regulacji neuronalnej (22). W ośrodkowym układzie nerwowym włókna somatostatynergiczne skierowane dośrodkowo uczestniczą w odbiorze doznań bólowych, dotyku, temperatury, widzenia i słyszenia. Te różnorodne drogi oddziaływania SST związane są z obecnością receptorów błonowych dla somatostatyny. Obecność takich receptorów potwierdzono już w wielu narządach, w tym w ośrodkowym układzie nerwowym, przedniej części przysadki, trzustce, śluzówce przewodu pokarmowego, łożysku oraz w strukturach układu immunologicznego (27). Wyjątkowo istotnym faktem jest odkrycie receptorów dla SST również w siatkówce człowieka (26). Funkcja ich nie jest jednak dokładnie określona.

Analogi somatostatyn
Kliniczne zastosowanie naturalnych somatostatyn jest znacznie ograniczone z jednej strony krótkim czasem półtrwania we krwi (3 minuty), z drugiej - następczym wysokim stężeniem hormonu wzrostu (efekt - rebound hypersecretion). Poszukiwanie dłużej działających, pochodnych SST, doprowadziło do powstania szeregu analogów SST (aSST), takich jak octreotide, lanreotide, vapreotide. Odrębność w działaniu naturalnej SST i jej analogów wynika z różnorodności typów receptorów błonowych dla SST i jej analogów. W organizmie człowieka wyróżniono 5 typów receptorów dla SST. Obecnie uważa się, że ta różnorodność receptorowa wynika z konieczności modyfikowania czynności wydzielniczej odpowiednich tkanek przez naturalne SST. Naturalne SST wiążą się ze wszystkimi typami receptorów. Z kolei aSST wykazują specyficzne powinowactwo do receptorów SSTR-2 (octreotide i lenreotide) lub receptorów SSTR-5 (BIM-23268 i najnowsze generacje analogów). Analogi SST wykazują 50 razy większą skuteczność niż naturalna somatostatyna, a ich czas półtrwania wynosi około 2 godzin.
Octreotyd, pierwszy aSST wprowadzony do użycia klinicznego, hamuje GH, glukagon oraz uwalnianie insuliny odpowiednio 45, 11 i 1,3 razy silniej niż naturalna SST. Octreotyd cechuje również, choć znacznie słabsze, powinowactwo do receptorów SSTR-3 i SSTR-5. Takie właśnie receptory odkryto w strukturach przysadki mózgowej. Stosowanie aSST powoduje zmniejszenie produkcji i wydzielania GH w przysadce oraz (choć nie zawsze) zmniejszenie stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu typu I (IGF-I) we krwi (21). We wszystkich przypadkach stosowania aSST obserwowano istotny wzrost stężenia we krwi czynnika hamującego biologiczne efekty IGF-I w komórkach docelowych (IGF-binding protein-I), co prawdopodobnie stanowi wyjątkowo ważny, pozaprzysadkowy efekt działania aSST (28).
W leczeniu akromegalii za pomocą aSST już w ciągu kilku godzin po podaniu leku u ponad 70% chorych gwałtownie obniża się stężenie GH i IGF-I. Właściwy poziom GH utrzymuje przez długi okres. Coraz częściej podkreśla się właściwości antyproliferacyjne aSST (42). Octreotyd hamuje rozrost komórkowy zarówno bezpośrednio, poprzez połączenie z receptorami obecnymi w komórkach guza, jak i pośrednio, przez redukcję stężenia hormonów GH i IGF-I i/lub hamowanie angiogenezy wewnątrz guza (1). Analogi SST zmniejszają wydzielanie płynu śluzówki żołądka i jelit u chorych z nowotworami przewodu pokarmowego. Pobudzają jednocześnie reabsorpcję płynu obrzękowego (6). Odnotowano pozytywne wyniki leczenia z zastosowaniem aSST w przypadkach nadczynności tych narządów, które zawierają receptory dla SST. Dane kliniczne potwierdzają ich korzystny efekt w przypadkach krwawień z przewodu pokarmowego oraz hipokaliemii i hipoglikemii u chorych z hormonalnie czynnymi nowotworami przerzutowymi (2). Z kolei dane eksperymentalne potwierdzają, że aSST hamują wzrost wielu typów raka u człowieka (27).

Analogi SST w leczeniu cukrzycy i innych chorób narządu wzroku
Następstwem długotrwałej cukrzycy są powikłania dotyczące naczyń krwionośnych (mikro- i makroangiopatia) oraz powikłania w układzie moczowym, głównie w nerkach. Z kolei zmiany w strukturze siatkówki są jednym z najczęstszych powikłań cukrzycy w narządzie wzroku. Retinopatia cukrzycowa stanowi także główną przyczynę utraty wzroku w grupie osób w wieku produkcyjnym. Brak możliwości skutecznego leczenia proliferacyjnej retinopatii cukrzycowej prowadzi u około 60% chorych do ślepoty jednego lub obojga oczu w ciągu 5 lat (24). Obecnie, mimo odpowiednich działań profilaktycznych, większej świadomości pacjentów, szerszej dostępności do nowych technik diagnostycznych, takich jak angiografia (fluoresceinowa i indocyjaninowa), nowej generacji leków przeciwcukrzycowych, naczyniowych, rozwoju laseroterapii i chirurgii witreoretinalnej, wciąż wielu chorych traci bezpowrotnie wzrok z powodu powikłań retinopatii cukrzycowej. Wykonana w odpowiednim czasie laserokoagulacja zmian siatkówkowych, odpowiednia kontrola glikemii i stężenia hemoglobiny glikozylowanej oraz normalizacja nadciśnienia tętniczego zmniejszają częstość utraty wzroku z powodu retinopatii cukrzycowej aż o 90%, a obrzęku plamki o 50% (13). Niestety tylko niewielka grupa chorych na cukrzycę osiąga prawie normalne poziomy glikemii zarówno w krótkich, jak i odległych wynikach leczenia (25).
Wyniki badań klinicznych i doświadczalnych potwierdzają, że rozwój retinopatii cukrzycowej jest złożonym i wieloczynnikowym procesem (17). Pośród czynników odpowiedzialnych za proliferację naczyniową wymienia się niedotlenienie siatkówki, siatkówkowo pochodne czynniki wzrostu, niektóre substancje o znanych właściwościach naczynioproliferacyjnych (kwas mlekowy, prostaglandyny, beta-N-acetyloglukozaminidaza, produkty degradacji kwasu hialuronowego), hormon wzrostu (Growth hormon, GH) oraz insulinopodobny czynnik wzrostu-I (Insulin-like growth factor-I, IGF-I) (32). Inni autorzy sugerują natomiast, iż proliferacja siatkówkowa spowodowana jest przede wszystkim niedostatecznym hamowaniem czynników wzrostu (36).
Obecnie uważa się, że podwyższone stężenie hormonu wzrostu jest przyczyną tak często występującej w przebiegu akromegalii wtórnej cukrzycy (26,30,37). GH zwiększa uwalnianie z wątroby do krwiobiegu dużych ilości glukozy. W mięśniach poprzecznie prążkowanych wykazuje działanie przeciwinsulinowe. Ponadto zwiększa pulę wolnych kwasów tłuszczowych we krwi, co zaspokaja zapotrzebowanie energetyczne ustroju podczas hipoglikemii, głodu czy w sytuacjach stresowych. Interesujące jest to, że u 80% chorych na akromegalię występuje oporność na insulinę (12). Hormon wzrostu jest prawdopodobnie również odpowiedzialny za powstanie tzw. objawu brzasku (Dawn phenomenon), który charakteryzuje się tym, że po zrównoważonej i mniej więcej stałej glikemii w okresie nocy pojawiają się gwałtowne wzrosty stężenia glukozy w surowicy w godzinach porannych.
Stężenie glukozy zwiększa się w tym czasie nawet o 65% wraz ze wzrostem oporności na insulinę. "Objaw brzasku" świadczy o zaburzeniu przemian węglowodanów w wyniku obfitego rannego wyrzutu GH.
W ostatnich latach powraca idea "ablacji" przysadki w zagrażającej utratą widzenia retinopatii cukrzycowej (18,29). Przyjęła ona nową formę, opartą na farmakologicznym zablokowaniu czynników wzrostu z użyciem nowej generacji syntetycznych analogów somatostatyn o długotrwałym działaniu (3). Metoda zastosowania długo działających analogów SST (aSST) jest już od pewnego czasu z powodzeniem wykorzystywana w leczeniu akromegalii (35).
Niektóre przeprowadzone badania potwierdzają, że u chorych z retinopatią cukrzycową aSST znamienne zmniejszają częstość wylewów krwi do ciała szklistego, co wraz ze spowolnieniem progresji retinopatii tzw. wysokiego ryzyka oddala konieczność laserokoagulacji siatkówki (4). Zastosowanie aSST równolegle z odpowiednią dawką insuliny niezbędnej do kontroli poziomu glukozy we krwi już po 3-6 miesiącach obniża poziom hemoglobiny glikozylowanej HbA1c (markera uszkodzenia naczyń i ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych w cukrzycy). Obserwowano również zmniejszenie albumin w moczu i trombomoduliny we krwi (markerów dysfunkcji nerkowej i uszkodzenia komórek śródbłonkowych) (7). Uważa się, że aSST wywierają ochronne działanie na śródbłonek naczyń właśnie poprzez modulację trombomoduliny. Obserwacje prowadzone przez Yun i wsp. potwierdziły szybkie ustępowanie ketonurii i kwasicy w przebiegu cukrzycy typu I po zastosowaniu aSST (40). Wpływ aSST na nowotwórstwo naczyniowe w gałce ocznej był dokładniej oceniany przez Shternfelda i wsp. (37). Wstępne obserwacje dotyczyły chorych z proliferacyjną retinopatią cukrzycową, nowotwórstwem podsiatkówkowym w przebiegu starczego zwyrodnienia plamki oraz histoplazmozą. Podskórne iniekcje aSST stosowano co 6-8 tygodni. W czteroletniej obserwacji uzyskano stabilizację ostrości wzroku u 75% chorych z cukrzycą i starczym zwyrodnieniem plamki. Również w badaniach doświadczalnych obserwowano znamiennie większe zahamowanie neowaskularyzacji rogówki u oparzonych azotanem srebra zwierząt w porównaniu z grupą kontrolną (p<0,001) (10).
Wcześniejsze obserwacje dotyczące zastosowania aSST potwierdziły jej korzystne działanie w niektórych chorobach ocznych. Uzyskano istotną poprawę pola widzenia u pacjentów z guzami wewnątrzczaszkowymi, głównie gruczolakami przysadki. Obserwowano korzystne wyniki u chorych z oftalmopatią Gravesa-Basedowa. Zastosowanie w tych przypadkach aSST zmniejszało bóle przy ruchach gałek ocznych, przyczyniało się do ustąpienia obrzęku, zaczerwienienia powiek oraz ograniczenia proptozy (38).
Należy sądzić, że korzystne działanie długo działających analogów SST wynika z ich bezpośredniego i/ lub pośredniego działania. Bezpośrednie pobudzenie lub blokowanie receptorów SST jest prawdopodobnie ważnym mechanizmem regulacyjnym dla narządów i tkanek, które zawierają odpowiednie typy receptorów SST. Z kolei zmniejszenie wydzielania działających wielokierunkowo czynników wzrostu (GH i IGF-I), jak również wytwarzanie białek wiążących IGF-I, a przez to hamowanie biologiczne działania insulinopodobnego czynnika wzrostu na poziomie komórkowym, stanowi pośredni mechanizm działania aSST. Kolejne prace potwierdzają, że zastosowanie analogów SST może mieć istotny wpływ na leczenie różnych chorób narządu wzroku. Szczególnie interesująca wydaje się jednak perspektywa wykorzystania terapii analogami SST w leczeniu niektórych postaci retinopatii cukrzycowej.

PIŚMIENNICTWO: 1. Arnold R., Simon B., Wied M.: Treatment of neuroendocrine GEP tumours with somatostatine analoques. Digestion 2000; 62: 84-91. 2. Avegerinos A., Nevens F., Raptis S., Fevery J. and ABOVE Study Group: Early administration of somatostatin and efficacy of sclerotherapy in acute oesophgeal variceal bleeds: the European Acute Bleeding Oesophageal Variceal Episode (ABOVE) randomised trial. Lancet 1997; 350: 1495-1497. 3. Boehm B. O., Lang G. K., Jehle P. M., Feldmann B., Lang G. E.: Octreotide reduces vitreous hemorrhage and loss of visual acuity risk in patients with high-risk proliferative diabetic retinopathy. Norm. Metab. Res. 2001; 33: 300-306. 4. Boehm B. O., Feldmann B., Lang G. K., Lang G. E.: Treatment of diabetic retinopathy with long-acting somatostatin analoques. Octreotide: the next decade. Lamberts SWJ. ed. BioScientifica Ltd. Bristol 1999; 241-157. 5. Brazeau P., Vale W., Burgus R.: Hypothalamic polypeptide that inhibits the secretion of immunoreactive pituitary growth hormon. Science 1973; 179: 77-79. 6. Cairns W., Malone R.: Octreotide as an agent for the relief of malignant ascites in palliative care patients. Palliative Medicine 1999; 13: 429-430. 7. Clemens A., Klevesath M. S., Hofmann M., Raulf F., Henkels M., Amiral J. i wsp.: Octreotide (somatostain analog) traetment reduces endothelial cell dysfunction in patients with diabetes mellitus. Metab. Clin. Exper. 1999; 48: 1236-1240. 8. Cushing H.: Partial hypophisectomy for acromegaly. Ann. Surg. 1909; 50: 1002-1017. 9. Daughaday W. H., Salmon W. D. Jr., Alexander F.: Sulfation factor activity of sera from patients with pituitary disorders. J. Clinic. Endocrynol. Metabol. 1959; 19: 743-758. 10. Demir T., Celiker U. O., Kukner A., Mogulkoc R., Celebi S., Celiker H.: Effect of octreotide on experimental corneal neovascularisation. Acta Ophthalmologica Scandinavica 1999; 77: 386-390. 11. Deuben R. R., Meites J.: Stimulation of pituitary growth hormon release by hypothalamic extract in vitro. Endocrinology 1964; 74: 408-409. 12. Dunkan E., Wass J. A. H.: Investigation protocol: acromegaly and its investigation. Clin. Endocrynol. 1999; 50: 285-293. 13. ETDRS Report No. 8 & 9. Early photocoagulation for diabetic retinopathy. Ophthalmology 1991; 98: 758-785. 14. Fraser R., Joplin G. F., Steiner R. E.: Pituary ablation by yttrium-90 implants for diabetic retinopathy. Diabetes 1962; 11: 482-483. 15. Freud J., Levine L. H., Kroon D. B.: Observation on growth (Chondtotrophic) hormon and localization of its point of attack. J. Endocrynol. 1939; 1: 56-64. 16. Furlanetto R. W., Underwood L., Van Wykk J. J., D'Erole A. J.: Estimation of somatomedine-C levels in normals and patients with pituitary disease by radioimmunoassay. J. Clinic. Invest. 1977; 60: 648-657. 17. Glaser B.: Extracellular modulating factors and the control of intraocular neovascularisation: an overview. Arch. Ophthalmol. 1988; 106: 603-607. 18. Grant M. B., Mames R. N., Fitzgerald C., Haraziwala KM., Cooper-DeHoff R., Caballero S., Estes KS.: The efficacy in the therapy of severe nonproliferative and early proliferative diabetic retinopathy. A randomized controlled study. Diabetes Care 2000; 23: 504-509. 19. Hibbert J., Shaheen O. H.: The treatment of acromegaly by yttrium implantation. Journal of Laryngology and Otology 1977; 91: 1-9. 20. Huggis C., Bergenstal D. M.: Inhibition of human mammary and prostatic cancers by adrenalectomy. Cancer Research 1952; 12: 131-141. 21. Jaquet P., Saveanau A., Gunz G.: Human somatostatin receptor subtypes in acromegaly: distinct patterns of messenger ribonucleic acid expression and hormon suppresion identify different tumoral phenotypes. J Clinic. Endocrinol Metab. 2000; 85: 781-792. 22. Jenkins P. J., Fairclough P. D., Richards T.: Acromegaly, colonic polyps and carcinoma. Clinic. Endocrynol. 1997; 47: 17-22. 23. Kinsell L. W., Michaels G. D., Li C. H., Larsen W.: Studies in growth. I. Interrelationship between pituary growth factor and growth promoting androgens in acromegaly and gigantysm. II Quantitative evaluation of bone and soft tissue growth in acromegaly and gigantysm. J. Clinic. Endocrynol. Metabol. 1947; 8: 1013-1036. 24. Klein R.: The epidemiology of the eye disease. W: PickupJc., Williams G. ed., Textbook of Diabetes. Oxford: Blackwell Sciences 1997; 2nd ed: 44.1-44.9. 25. Knowler W., Bennet P., Ballantine E.: Increased incidence of retinopathy in diabetics with elevated blood pressure. N. Engl. J. Med. 1980; 302: 645-650. 26. Kohner E. M., Joplin G. F., Cheng H., Blach R. K., Fraser T. R.: Pituary ablation in the treatment of diabetic retinopathy. Trans. Ophthalmol. Soc. UK. 1972; 92: 79-90. 27. Krausz Y., Bar-Ziv J., de Jong R. B. J.: Somatostatin-receptor scintigraphy in the management of gastroenteropancreatic tumors. Am. J. Gastroenterol. 1998; 93: 66-70. 28. Lamberts S. W., van Koestweld P., Hofland L.: A close correlation between the inhibitory effects of insulin-like growth factor and SMS 201-995 on growth hormon release by acromegalic pituary tumors in vitro and in vivo. Clinic. Endocrinol. 1989; 31: 401-410. 29. McCombe M., Lightman S., Eckland D. J, Hamilton A. M., Lightman S. L.: Effect of long-acting somatostatin analoque (BIM23014) on proliferative diabetic retinopathy: a pilot study. Eye 1991; 5: 569-575. 30. Molitch M.: Clinical manifestation of acromegaly. Endocr. Metabol. Clin. N. Amer. 1992; 21: 597-614. 31. Pearson O. H., Thomas C. H., Kaufman B.: Pituary ablation in the treatment of diabetic retinopathy. W: Symposium on Treatment of Diabetic Retinopathy, Public Health Service Publication No. 1890 Goldberg M. F. & Find S. L. Warrenton eds, Virgini: Government Printing Office 1968. 32. Pfeiffer A., Schatz H.: Diabetic microvascular complications and growth factors. Exp. Clin. Endocrinol. 1995; 103: 7-14. 33. Poulsen J. E.: Houssay phenomenon in man: recovery from retinopathy in case of diabetes with Simmonds` disease. Diabetes 1953; 2: 7-12. 34. Raben M. S.: Preparation of growth hormon from pituitaries of man and monkey. Science 1957; 125: 883-884. 35. Rajasooraya C., Holdaway I. M., Wrightson P., Scott D. J., Ibbertson H. K.: Determination of clinical outcome and survival in acromegaly. Clinical Endocrinology 1994; 41: 95-102. 36. Sharp P. S., Fallon T. J., Brazier O. J., Sandler L., Joplin G. F., Kohner E. M.: Long-term follow-up of patients who underwent yttrium-90 pituary implantation for the treatment of proliferative diabetic retinopathy. Diabetologica 1987; 30: 199-207. 37. Shternfeld I. S., Chambers R. B., O`Dorsio T. M., Davidorf F. H.: The effect of octreotide on ocular proliferative diseases: a pilot study. Invest. Ophth. Vis. Sci. 1999; 40: 7049 (Abs. 3717). 38. Swearingen B., Barker F. G., Katznelson L. i wsp.: Long-term mortality after trans-sphenoidal surgery and adjunctive therapy for acromegaly. J. Clin. Endocrin. Metabol. 1998; 83: 3419-3426. 39. Uysal A. R., Corapcioglu D., Tonyukuk V. C., Gullu S., Sav H., Kamel., Erdogan G.: Effect of octreotide treatment on Grave`s Ophthalmopathy. Endocrine Journal 1999; 46: 573-577. 40. Wright A. D., Hartog M., Palter H.: The use of yttrium-90 implantation in the treatment of acromegaly. Proceedings of the Royal Society of Medicine 1970; 63: 221-223. 41. Yun Y. S., Lee H. C., Park C. S., Chang K. H., Cho C. H., Song Y. D. i wsp.: Effects of longacting somatostatin analoque (Sandostatin) on manifest diabetic ketoacidosis. J. Diabetes Compl. 2000; 13: 288-292. 42. Zafirou G., Blatzs G., Galaktidou G., Efkarpidou A., Kortsaris A. H.: Effects of somatostatin analog (octreotide) in patients with stomach cancer: analysis of two growth factors. Arch. Oncol. 1998; 63-65.

powrót

REDAKCJA NIE UDZIELA PORAD MEDYCZNYCH I NIE POŚREDNICZY W KONSULTACJACH PACJENTÓW Z LEKARZAMI